Freestyle Libre - informacja o efektach użytkowania z 15.02.2017

W dniu dzisiejszym, w Paryżu na kongresie Advanced Technologies and Treatment for Diabetes (ATTD) Abbott ogłosił wyniki stosowania Freestyle Libre przez ponad 50.000 użytkowników w Europie.

Wyniki pochodzą z 50.831 czytników, które skanowały 279.446 sensorów. 

Wykonano ponad 409,4 miliony pomiarów w czasie 86,4 miliona godzin i 63.8 miliona odczytów (skanów).

Główne efekty:

1. Każdy użytkownik wykonywał średnio 16.3 skanu (odczytu) dziennie.
2. Uzyskano poprawę HbA1C z 8.0 do 6.7%
3. Zmniejszono czas pozostawania w stanie hipoglikemii poniżej 70,55 i 45 mg/dL o odpowiednio 15, 40 i 49%
4. Zmniejszono pozostawanie w stanie hyperglikemii ponad 180 mg/dL z 10.5 do 5.9 godziny dziennie
5. Zwiększono czas pozostawania w stanie normoglikemii (70-180 mg/dL) z 12.0 do 16.8 godzin dziennie

Obecnie Freestyle Libre dostępne jest w 30 krajach na świecie i używa go ponad 250.000 użytkowników.

Żródło: http://linkis.com/abbott.mediaroom.com/qUuT3

Fakty i mity - część 1

Rozprawianie się z faktami i mitami na temat Freestyle Libre, czy tez ogólnie na temat sensorów do ciągłego monitoringu glikemii (CGM) należy zacząć od podstawowego stwierdzenia:

System CGM (Libra, Dexcom, Enlite,...) - to nie jest glukometr!

Zatem oczekiwanie, że jakikolwiek system CGM będzie pokazywał to samo co pokazuje pomiar z paska na glukometrze jest z góry skazane na niepowodzenie. Jeśli pokaże to samo - to będzie czysty przypadek.

Dyskusje o różnicach w wynikach zawartości glukozy trzeba zacząć nie od tego czy i jak duża w danym momencie jest tak różnica, ale od tego czy istniejąca różnica ma wpływ na nasze działanie i jeśli tak - to jaki może mieć wpływ.

Najlepiej obrazuje to poniższy wykres:

Na osi pionowej mamy wartości wskazywane przez Libre, a na osi poziomej - wartości z pomiaru z krwi (glukometr lub pomiar laboratoryjny) - jeśli obie wartości w danym czasie są takie same - to "kropka" ląduje dokładnie na przekątnej -> 100 i 100, 200 i 200, itp.

Na tym wykresie - najważniejsze są strefy - obszary oznaczone literami A, B, C, D, E.
Obszar A - to obszar w którym różnica w pomiarach pomiędzy Librą a krwią nie ma znaczenia dla podjętej akcji medycznej, czyli dla dawkowania insuliny w danym momencie.
Obszar B - w tym zakresie następuje zmiana w podjętej akcji medycznej, ale dla finalnego efektu praktycznie ta zmiana nie ma większego znaczenia.
Obszar C - w tym zakresie podjęta zmiana może mieć wpływ na osiągnięte efekty
Obszar D - w tym zakresie podjęta zmiana może mieć znaczący wpływ niosący ryzyko
Obszar E - w tym zakresie podjęta zmiana może mieć niebezpieczne konsekwencje.

Jak to praktycznie wygląda:
Załóżmy, że pomiar z krwi pokazał nam 200 mg/dL (czerwona linia).

• jeżeli pomiar Libry pokaże także 200 mg/dL (jasno niebieska linia) - to mamy pomiary jednakowe i nie ma różnicy w działaniu na podstawie takich pomiarów.
• jeżeli pomiar z Libry pokaże nam 80 mg/dL (pierwsza od dołu ciemno-niebieska linia) - to jesteśmy w obszarze "C", czyli jeżeli sugerując się wartością "80" podejmiemy odpowiednie działanie - w tym przypadku zaczniemy podawać węglowodany - raczej niedużo, bo do wartości hipo jeszcze trochę brakuje -> finalnym efektem będzie lekkie zwiększenie glikemii, czyli taki błąd w naszym działaniu nie będzie niósł praktycznie żadnego ryzyka dla pacjenta
• jeżeli pomiar z Libry pokaże nam 180 mg/dL (obszar B) i podejmiemy działanie - to prawdopodobnie podamy małą korektę insuliny i w rezultacie poziom glikemii wolno spadnie - nieco wolniej niż gdybyśmy podali nieco większą korektę wynikającą z wartości "200" - efekt będzie pozytywny i w praktyce identyczny lub minimalnie różny w stosunku do obszaru A.
• jeśli pomiar z libry pokaże nam nieco mniej niż 280 - podobnie jak w poprzednim wypadku - z tym, że podamy nieco większą korektę i spadek będzie szybszy.
• jeśli pomiar z Libry pokaże nam ponad 400 - to podamy zbyt dużą korektę i efekt będzie znaczący w stosunku do wartości prawidłowej.

Jak widać z powyższego - dopiero rozbieżności bardzo duże - sięgające grupy "C" mogą mieć znaczący wpływ na to co się dzieje z pacjentem, gdy zastosujemy dla niego akcję medyczną, czyli podanie insuliny lub węglowodanów na podstawie tak różniących się od rzeczywistych wartości glikemii. 

Rozkład kolorowych kropek - jest rozkładem rzeczywistym z badania "ciemnego" Freestyle Libre wykonanego w zeszłym roku (2016) równocześnie w 9 centrach medycznych w UK przez 81 uczestników w wieku od 4 do 17 lat, z ct1 i ct2, używających peny i pompy. Zagęszczenie kropek i ich kolory pokazuje nam w ilu przypadkach i gdzie lokowały się wspólne pomiary z krwi i Librą.
Badanie "ciemne" polegało na tym, że osoby, które miały założone sensory Libre nie widziały odczytów czytnikiem, widziały tylko pomiary robione glukometrem, więc odpadł efekt stresu czy psychologicznego wpływu wyniku i ewentualnej różnicy w wynikach.

Tabelaryczne zestawienie częstości lokowania się wyników w poszczególnych strefach wygląda tak:

widać z niego, że w zdecydowanej większości przypadków różnice lokowały się w strefie "A" - 83,8% przypadków i w strefie "B" - 15.6%. W strefie "C", w której różnica mogła już znacząco wpłynąć na działanie - znalazło się tylko 0.6% pomiarów.

Wniosek jest taki: 

różnice we wskazaniach Libry (i innych CGM-ów) i pomiarów glukometrem zawsze będą. Jednak te różnice nie mają praktycznego wpływu na nasze działania, choć czasem może się wydawać, że są duże. 

Jeśli mamy różne wyniki z Libry i glukometru - to nie należy koncentrować sie na tym, czy różnica wynosi 5 czy 50, czy 100 - tylko zastanowić się nad tym, czy wartość wskazywana przez Librę spowoduje inne nasze działanie niż wartość wskazywana przez glukometr.

W tym miejscu - nie biorę pod uwagę wykresu. Jeśli bowiem do samej wartości odczytanej dodamy to co pokazuje nam wykres  - to w 100% podejmiemy dobre działanie bez względu na to co pokazuje glukometr. Tutaj - jedno zastrzeżenie - patrzymy na wykres rozsądnie i jeśli jest on stały - prosta kreska na jakimkolwiek poziomie, czy to LO, czy HI, czy gdzieś w środku - to naturalnym jest wniosek, że coś jest nie tak i trzeba ten wynik zweryfikować - a do tego służy glukometr.

I niejako - na początek - kiedy mamy sytuacje, że w ogóle możemy mieć porównanie Libry z glukometrem? Tylko wtedy, gdy odczucie pacjenta jest inne niż wskazanie Libry i celem weryfikacji wykonaliśmy pomiar glukometrem. W innym przypadku - badanie glukometrem sensu nie ma. Tak wynika z opublikowanych badań.

Różnice we wskazaniach występują we wszystkich systemach CGM. Poniższa tabela pokazuje ich wartości zebrane w podobnych badaniach klinicznych:

Jak widać nie ma systemów idealnych - ale praktycznie wszystkie różnice mieszczą się w strefach "A" i "B", czyli nie znaczących wpływów na stan pacjenta.

Sama różnica to jedno - ważne jest także z czego ona wynika. O tym, że wynika z różnicy w miejscu wykonywania pomiaru - systemy CGM mierzą w płynie śródtkankowym a glukometr w krwi kapilarnej - pisałem już wielokrotnie. Drugim ważnym czynnikiem jest szybkość zmian zawartości glukozy w organizmie.

Na powyższym wykresie, co prawda w mmol a nie w mg/dL (można łatwo przeliczyć mnożąc przez 18) - widać, że najmniejsze procentowo róznice są w zakresie stabilnym, to znaczy strzałka poziomo lub ukośnie w górę/dół. Przy strzałkach pionowych - różnice są większe.
Procenty przy krzyżykach - to ilości pomiarów.

Wniosek - w zakresie stabilnym - wszystko jedno, czy jesteśmy na poziomie 50 czy 500 mg/dL - należy oczekiwać małych różnic pomiędzy wskazaniami Libry a glukometru, ale jeśli są szybkie zmiany - to różnice będą większe.


Na podstawie:
"An alternative sensor-based method for glucose monitoring in children and young people with diabetes" - http://dx.doi.org/10.1136/archdischild-2016-311530

Nowe podejście do kalibracji

We wrześniu i listopadzie zeszłego roku pisałem o kalibracjach wyników z sensorów Libre w rożnych aplikacjach (głównie xDrip). Temat nie jest prosty i w ramach robienia "porządków w głowie" - kilka przemyśleń:

W istniejących aplikacjach - nic sie w tym względzie nie zmieniło.

Wspominałem o pracach Pierre Vandevenne poświęconych zagadnieniom kalibracji.  Pierre - doszedł do wniosków, że jedynym nieuwzględnionym parametrem jaki różni kalibracje w programach typu xDrip, Glimp, Liapp, itp od kalibracji w fabrycznym czytniku Libre jest temperatura.

Wewnątrz sensora - są 2 elementy mierzące temperaturę. Jednym z nich jest element zewnętrzny, a drugi to wbudowany układ scalony będący jednocześnie sterownikiem NFC  i procesorem dokonującym odczytu z czujnika glikemii, obrabiającym wyniki, zapisującym do lokalnej pamięci, itp.

Każdy z pomiarów, czy to bieżących - czyli pomiary co minutę z ostatnich 15 minut, czy historycznych - 32 pomiary z co 15 minut z ostatnich 8 godzin zapisywany jest na 6 bajtach. Pierwsze 2 bajty - to wartość glikemii. Ponieważ procesor sensora zapisuje każdy wynik pomiarowy czy to zewnętrzny czy temperatury wewnętrznej na 2 bajtach - oczekiwać należy, że pozostałe 4 bajty z każdej paczki pomiarowej to właśnie te 2 temperatury. To trzeba będzie jeszcze dokładniej zbadać i zobaczyć jak jest w rzeczywistości, tzn. co w tych pozostałych 4 bajtach w rzeczywistości się znajduje i jaki ma związek ze wskazaniami na czytniku fabrycznym Libre.

Intuicyjnie - nie podoba mi sie to podejście z temperaturą. To znaczy: wydaje mi się, ze rola temperatury jest przeceniana, a nie bierze sie pod uwagę innego zagadnienia.

Tym innym zagadnieniem jest połączenie 2 stanów: znajdowania sie "pod" lub "nad" zakresem środkowym (zdefiniowanym jako przedział 90-140 mg/dL) oraz szybkości zmian, czyli siły trendu jaki w danym momencie panuje.

Dotychczasowe równanie kalibracyjne to: y = ax+b, gdzie "a" - zwykle wynosi 1 (lub coś bardzo bliskiego jedynki), natomiast "b" to różnica pomiędzy wskazaniem surowym odczytanym z sensora i pomiarem wykonanym glukometrem.

Stosując powyższe równanie - dostajemy dość dobre wyniki w środkowym zakresie glikemii. Im bardzie w górę lub w dół - tym wyniki z Libry są bardziej różne od wyników z glukometru. To "bardziej" nie jest skokowe, tylko sukcesywnie sie zwiększające i stabilizujące na pewnym poziomie różnicy. Poziom ten oraz szybkość powstawania różnicy zależą od odległości nad/pod strefę środkowa oraz od szybkości wzrostu/spadku poziomu glikemii.

Stąd mój nowy pomysł na nieco inna - dynamiczną kalibracje wyników:

Nowe równanie kalibracyjne: y = ax + (b0 + b1 +b2), gdzie:

b0 - to dotychczasowe 'b', czyli różnica pomiędzy odczytem z sensora a odczytem z glukometru, ale z takiego pomiaru, gdy jest stabilna glikemia i jest w strefie środkowej. Czyli z glukometru mamy wynik pomiędzy 90 a 140 i nie zmieniał on sie znacząco w ciągu ostatnich 15-20 minut - czyli na czytniku Libry mamy strzałkę poziomo.

b1 - jest współczynnikiem "oddalenia" - ma on uwzględniać to jak daleko jesteśmy nad/pod od przedziału bazowego

b2 - jest współczynnikiem szybkości, ma on uwzględniać wpływ siły trendu.

Współczynnik 'b0' jest wolno zmienny w czasie życia sensora i zależy (jak pokazują doświadczenia, a raczej wnioski z  tego jak on sie zmienia przy wprowadzaniu codziennych lub co-kilku-dziennych kalibracji) od stanu tkanki w której jest sensor = ogólnego stanu organizmu (choroby, wysiłek, nawodnienie, itp).

Współczynniki 'b1' i 'b2' widziałbym raczej jako stałe. Nie w znaczeniu, że na przykład maja jakąś stałą konkretną wartość typu 2 czy 5, ale stałe - w znaczeniu, że wylicza się je funkcją o stałych parametrach, w której jako zmienne wchodzą różnica pomiędzy wartością brzegową obszaru bazowego i aktualną odczytaną przez sensor oraz trend, czyli szybkość w jakiej poziom glukozy zmienia sie w czasie.

Na przykład:

zrobiliśmy "normalną" kalibrację przy stałym trendzie i w przedziale bazowym - strzałka na czytniku Libre była poziomo, czytnik Libre pokazał 125, a glukometr - 115.
Zatem wartość współczynnika 'b0' aktualnie wynosi 115-125 = -10.

W dotychczasowej kalibracji xDripa czy Glimpa - od tej chwili pokazywałyby te aplikacje wartości o 10 mniejsze od tego co odczytałyby z sensora: gdy z sensora byłoby 190 - pokazałyby 180, gdy 60 - pokazałby 50, itp. Co nie pokrywałoby się ze wskazaniami z glukometru.

Teraz - zaczynamy dodawać 'b1' i 'b2':
Czytnik Libre pokazuje nam 190 i strzałkę prosto, czyli mamy stały poziom 190 i nie zmieniał sie on od jakiegoś czasu => jesteśmy "nad" zakresem bazowym o 190-140 = 50. Gdybyśmy przyjęli, że b1 wynosi -0.1, to 50 x 0.1 = 5. Ponieważ trend jest poziomy, to b2 = 0.
Nowe wskazanie kalibracyjne wynosi więc 190 + (b0=-10) + (b1 = 50x-0.1) + (b2=0),
czyli 190 -10 - 5 = 175, co może być bliższe prawdy, bo czytnik Libre "nad" zakresem bazowym pokazuje zwykle więcej niż glukometr.

Współczynnik 'b2' - działałby tak samo, z tym że zależałby nie od różnicy pomiędzy brzegiem obszaru bazowego a aktualnym wskazaniem, ale od tego czy i o ile aktualne wskazanie zmieniło sie od poprzednich wskazań.

.... to będzie kontynuowane....

O sensorach.....

W dyskusjach na temat sensorów do pomiaru glukozy używanych w systemach ciągłego monitoringu glikemii przewijają się często dwa zagadnienia związane z czasem "instalacji" sensora przed rozpoczęciem pracy, czyli przed aktywacją czytnikiem oraz nieśmiertelne tematy dokładności, porównań z glukometrami, itp.

Poszukałem w artykułach medycznych - i znalazło się co nieco.

Zacznijmy od początku - jak działa sensor.

Przyzwyczajeni jesteśmy do pomiarów glukometrem, to jest do badania zawartości glukozy we krwi pochodzącej z naczyń kapilarnych znajdujących sie pod skórą, które nakłuwamy i krew wypływa na zewnątrz - na pasek glukometru. 

Sensor - jego końcówka pomiarowa nie znajduje sie jednak we krwi (w naczyniu krwionośnym) - tylko w tkance - w płynie śródtkankowym (ISF - intersitial fluid).

W związku z tym - mamy tu co najmniej trzy zagadnienia inne niż przy pomiarze glukometrem.

Pierwsze: glukometr mierzy z krwi, a w płynie śródtkankowym nie ma krwi, tylko osocze (no i limfa). Są pomiary laboratoryjne mierzące zawartość glukozy i z krwi pełnej i z osocza. Jeśli użyjemy ten sam przyrząd pomiarowy (np pasek) do krwi i do osocza - to pokaże on w osoczu zawartość glukozy o około 12% większa niż we krwi. Tak samo (ale o inny procent) będzie z płynem śródtkankowym. Dysponując odpowiednimi narzędziami (mikro-dializa) możemy także mierzyć zawartość glukozy w tym płynie. 

Drugie - dynamika, czyli zmienność. Poziom glukozy we krwi - jest w miarę stabilny. Oczywiście w zależności od dostarczonych do organizmu węglowodanów i ilości dostępnej insuliny (wszystko jedno własnej, czy podanej z zewnątrz) - poziom ten się waha, ale w sposób stosunkowo wolny i ciągły. W płynie śródtkankowym - te zmiany są szybsze bo dochodzi jeszcze pobór glukozy przez tkankę tłuszczową i/lub mięśniową i/lub nerwową. Normalna wymiana pomiędzy krwią i płynem śródtkankowym to k12 <-> k21 na rys powyżej. Gdy czegoś (glukozy) jest więcej z którejś strony - to automatycznie dąży do wyrównania, czyli przenika przez ścianę naczynia krwionośnego. 

Taki stan jest dość stabilny - wolno zmienny. W płynie śródtkankowym - dodatkowo dochodzi k02 - czyli transport glukozy do tkanek, gdzie jest ona zużywana. Zatem w tym płynie będzie większa zmienność zawartości glukozy - pobranie jej do tkanki spowoduje spadek, który dopiero będzie uzupełniony dyfuzją z krwi.

Trzecie - szybkość,  a właściwie opóźnienia. W drugim zagadnieniu mamy dwa procesy wprowadzające opóźnienie w nasyceniu glukozą płynu śródtkankowego - jej transfer z krwi oraz jej odbiór przez tkanki. Dodatkowo mamy jeszcze dwa - czas jaki potrzebny jest na dotarcie "nowej" zawartości glukozy do sensora przez kapilarę pomiarową (tą cienką rurkę wkłutą) i czas nasycenia (wzrostu lub spadku) w samym sensorze. Intuicyjnie - sumaryczny czas nie będzie zawsze taki sam. Będzie inny - gdy poziom glukozy będzie stały, inny gdy będzie wzrastał i inny gdy będzie spadał. Także szybkość odbioru przez tkanki = wykonywany wysiłek będzie miał wpływ na ten czas. Podobnie - "płynność" płynu czyli zawartość wody.

Po tym ogólnym wstępie - czas na konkrety. Już jakiś czas temu - w 1999 roku przeprowadzono badania porównawcze pozwalające oszacować dynamikę sensorów do pomiaru glukozy w płynie śródtkankowym. Od tego czasu nastąpił znaczący postęp technologiczny - ale biochemia i funkcjonowanie organizmu sie nie zmieniło :) 

Pierwsze zagadnienie - jak szybko sensor zaczyna podawać wyniki zbliżone do zawartości mierzonej z krwi - w stanie ustalonym, to znaczy przy stabilnej zawartości glukozy. 

Pokazuje to powyższy wykres. Widać z niego, że pierwsze 2-3 godziny różnice są bardzo duże. Przez kolejną godzinę - dużo mniejsze. dopiero po ok 4 godzinach następuje stabilizacja czyli wyniki są porównywalne.

Drugie zagadnienie - jakie jest opóźnienie pomiędzy tym co odczytujemy glukometrem, a tym co mierzymy sensorem.

Zostały wykonane trzy zestawy badań - dla niskiej, normalnej i wysokiej zawartości glukozy oraz dla sytuacji gdy ta wartość jest stała, rośnie lub spada. W prawej części tabeli 3 jest zastawienie podsumowujące wyniki. Pierwszy wiersz - poziom niski - łączne opóźnienie to ok 4,5 minut. Przy spadku - 6,2 i przy wzroście 7,8. Środkowy wiersz to poziom normalny, dolny wiersz - poziom wysokiej glikemii. 

Widać, że im wyższy poziom glikemii - tym dłuższy czas opóźnienia. Także jeśli poziom spada czas jest dłuższy niż jak rośnie, ale i tak czy spada, czy rośnie - czas jest dłuższy niż w sytuacji gdy poziom jest w miarę stały.

Wnioski końcowe:

1. Czas od założenia sensora do jego aktywacji: Gdy wykonujemy aktywację czytnikiem fabrycznym - to on sam potrzebuje 1 godzinę na rozpoczęcie pomiarów. Z tego co powyżej wynika, że realnie potrzebny czas -to około 4 godzin, Dobrze jest więc założyć sensor na 3 godziny przed jego aktywacją czytnikiem, co da nam realne 4 godziny do pierwszych pomiarów.
2. Szybkość reakcji sensora jest największa gdy mamy normo-glikemię - jesteśmy w zakresie 80-140 mg/dL. Zatem - najlepiej jest zakładać sensor w tym momencie. Jeśli zakładamy "powyżej" lub "poniżej" powinniśmy dodać nieco czasu - na przykład pół do jednej godziny.
3. Analogicznie jak w pkt 2 - jeśli jesteśmy w okresie szybkich zmian glikemii.
4. Do porównywania wyników z sensora z glukometrem - musimy uwzględnić opóźnienie sensora. Instrukcja podaje, że jest to 15 minut, ale w rzeczywistości - od 4 do 12 i więcej minut. Im aktualnie mamy wyższą zawartość glukozy - tym większe będzie to opóźnienie, Tak samo - im szybciej będzie się zmieniał jej (zawartości glukozy) poziom. Ten czas - jest najtrudniejszy do oszacowania - stad może być tak, że po 10-15 minutach zalecanych instrukcją - niejako przeskoczymy za daleko (albo odwrotnie - będziemy za wcześnie) i wystąpi duża różnica pomiędzy glukometrem a sensorem, choć w rzeczywistości oba wyniki są poprawne - i glukometru i sensora.

Opracowanie na podstawie:

KERSTIN REBRIN, GARRY M. STEIL, WILLIAM P. VAN ANTWERP, AND JOHN J. MASTROTOTARO - Subcutaneous glucose predicts plasma glucose independent of insulin: implications for continuous monitoring, 
MiniMed Incorporated, Sylmar, California, Massachusetts General Hospital, Boston, opublikowany w  The American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 1999 Vol. 277 no. 3